In Mr. Vertigo keert Paul Auster terug naar de veelbewogen jaren twintig en dertig in de Verenigde Staten. Het zijn de jaren van Babe Ruth, Charles Lindbergh, de Drooglegging, de gangsters in Chicago en de beurskrach van Wall Street. Het is ook het tijdperk waarin Walter Claireborne Rawley, de tachtigjarige verteller van deze roman, zijn jeugd doorbrengt. Een jeugd die wordt bepaald door Meester Yehudi, een mysterieuze buitenlander die hem als negenjarige wees uit het zwerversbestaan in St. Louis plukt. Samen treden ze op in een vaudeville act die hen door het hele, uitgestrekte Amerika van de crisisjaren voert.