In deze eindeloze saga van zijn bizarre avonturen gaat de goddeloze Texaanse priester Jesse Custer met zijn vriendin Tulip en hun Ierse vampier vriend Cassidy naar het westen om er een party van Babylonische proporties bij te wonen. Daarna gaat Jesse naar Frankrijk om de vampier te redden uit de klauwen van religieuze fanatici, wat hem in een genadeloze strijd brengt tegen de geheimzinnige organisatie die bekend staat als De Graal.
